涎腺癌的原因至今尚未完全认识，但目前比较一致的看法是，多数涎腺癌的发生与环境因素有关，一些外来因素象热、慢性损伤、紫外线、X线及其它放射性物质都可成为致癌因素。另外，内在因素如神经精神因素、内分泌因素、机体的免疫状态以及遗传因素等都被发现与涎腺癌的发生有关。
　　一、癌基因抑癌基因与涎腺肿瘤
　　肿瘤病毒能诱发肿瘤或使体外培养的动物细胞发生转化的根本原因是它携带着一段特殊的DNA序列， 即病毒癌基因（v2oncogenes）。正常细胞的基因组中含有和癌基因相似的序列， 也编码同样的磷蛋白， 但产量极少， 是细胞正常生长、增殖分化必不可少的因子。这类基因称为细胞癌基因（c2onc），或称原癌基因（p ro tooncogen），亦即具有致癌潜能的基因， 当受致癌因素刺激而被激活即发生基因扩增、过度表达、重排组合或位点丢失等变化时则变成癌基因。癌基因及其产物在细胞的生长、分化中起重要作用。
　　1、p53 基因
　　p53 基因位于人类第 17 号染色体短臂（17 - p 13．1 ）约16－20 Kb 长 ，由 11 个外显子和 10 个内含子组成 ，第一个外显子不编码 ，距2－11 个外显子 8－10 Kb。在其编码区内有 5个高度保守区域 ，即13－19 、117－142 、171－181 、234－258 、 270－286 ，其中以 175 、248 、249 、273 、282 密码子的突变频率最高 ，称为突变热点，其突变频率依肿瘤的不同而异。P53蛋白是由 393 个氨基酸组成、分子量为 53 KD 的核酸蛋白 ，可能是通过参与细胞周期的负调节而调控细胞的增生、分化。p53 基因异常包括 17p 等位基因的缺乏、失活和点突变。p53 基因结构和表达的异常 ，是迄今为止人类肿瘤中最常见的基因改变之一。p53 基因又分为突变型和野生型两种，野生型p53 基因在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用。野生型p53 是细胞生长的"监控器" ，在细胞受到射线或某些药物作用而发生 DNA 损伤的情况下，能使细胞分裂终止在 G 1 / S 期 ，以使细胞有足够的时间修复损伤 ，而恢复正常状态。若损伤不能修复 ，野生型 p53 还能启动细胞程序化死亡过程引起细胞的自尽 ，从而保证有癌变倾向的细胞不再继续存活下去。突变型 p53 不仅失去了 正常野生型的生长抑制作用 ，反而出现促进恶性转化的活性，由抑癌基因转变为癌基因。野生型 p53 的生化功能是作为 mDm 2、 GADD - 45 、WAF 1和C2P1等基因的转录激活剂来调节细胞的生长和分化 ，调节的途径一是通过 DNA 复制启动复合物的组装和功能，对细胞进入 S 期进行负调控； 二是 p53 基因可能是某些抑制细胞增殖基因的反式激活因子 ，从而对细胞分裂进行负调控。Harper、 Euedge 等研究发现 p53 抑制生长功能的分子机理与 WAF 1 / C 2 P 1有关。细胞周期的运行主要依赖于细胞周期素依赖激酶cdks ，该酶只有与细胞周期素结合才有活性 ，促使细胞通过各个时期的限制点，完成顺序的时期转换 ，其中以 cdk2 最重要 ，是G1 - S 转换所必需的。现知一种 WAF 1 / C 2 P 1的基因可抑制 cdk 2活性，从而阻碍细胞进入 DNA 合成期 ，使细胞不能进行有丝分裂。野生型 P53 蛋白是一种转录因子，可调控某些基因的表达。研究证实，它可诱导 WAF 1 / C 2 P 1基因产生分子量为 21 KD 的蛋白质，这种蛋白可抑制 cdk 2酶活性，从而阻碍细胞进入 DNA 合成期 ，使细胞无法分裂。此外p21 也可和 PCNA（增殖细胞核抗原）结合 ，抑制细胞 DNA 复制。目前对p53 的生长抑制效应有两种说法：一种是 P53 蛋白使细胞暂时停滞于 G 1期 ，在 P53 蛋白诱导产生的抑制物消失后 ，这一作用即消失； 另一种认为 p53 引起的生长停滞是永久的 ，结果引起细胞的凋亡。我们在涎腺粘液表皮样癌阿霉素诱导凋亡的实验研究中发现阿霉素诱导凋亡时，P53蛋白的表达增加了 ，增加的应为野生型 p53 ，因为野生型 p53是诱导凋亡和促进凋亡发生的 ，而突变型 p53 的表达失调既不诱导凋亡又不能改变白血病细胞对凋亡诱导处理的易感性。Debbas 等发现腺病毒 E 1 B 55 K蛋白阻断 P53 抑癌蛋白作用 ，表达 p53 可通过 E 1 A 间接引起细胞凋亡，而突变型 p53阻断了细胞凋亡，当p53 回到野生型形态时又出现了 凋亡。p53 产物使细胞增殖停止，而代以触发细胞呈分化状态。在许多细胞系内 ，分化等于死亡。自1979 年Lane 和Crawford 用免疫方法首先在 SV 40感染的小鼠细胞核中发现p53 基因以来 ，人们对 p53 基因在人类肿瘤中的作用做了较多的研究。大量研究表明 ，p53 基因的丢失、突变甚至重排都广泛存在于肿瘤组织和培养的肿瘤细胞中 ，突变频率高达 50％，显然 p53 突变与人类肿瘤的发生发展密切相关。Soi ni 研究表明 p53 在涎腺癌中的阳性率 （22％）明显低于肺癌阳性率（63％），其中 14 例粘液表皮样癌中仅有 3 例p53 阳性，3 例未分化细胞癌中有 2 例阳性表达。王洁等的研究发现 p53 基因突变及其产物的累积在涎腺肌上皮癌的形成过程中起着重要作用。Azuma 等用一种使瘤细胞选择生长的培养方法 ，对来自涎腺多形性腺瘤的标本用免疫组化方法观察了 p53 、c - myc 、ras 、 mos 的表达，提示p53 突变在唾液腺的多形性腺瘤的发展中起一定作用。也有学者在粘液表皮样癌的研究中表明 ，p53 蛋白异常表达率是较低的 ，而p53 总阳性率则较高 ，p53 在低分化粘液表皮样癌中的阳性率大于中、高分化粘液表皮样癌，说明 p53 的阳性表达与肿瘤的分化程度有关，分化越差，阳性率越高。我们的研究表明在腺样囊性癌中 p53 有较强表达 ，提示两者关系密切。
　　2、Rb 基因
　　Rb 基因位于人染色体 13δ 上 ，内含 27 个外显子。它编码抗癌基因蛋白为 P Rb 105 ，可与腺病毒 E 1 A和SN 40的大 T 抗原结合成复合物 ，当P105与上述结合成复合物时，它的抑制细胞增殖生物活性就会失去。Rb 基因的产物为核内磷蛋白 ，广泛存在于各种组织中。在细胞周期中，Rb 蛋白的磷酸化程度呈周期性变化 ，说明 Rb 基因在细胞周期的多个时期内可能都有调控作用。近年来人们对 Rb 基因的抑癌机制做了进一步的研究 ，发现其作用与一类转录因子 —DRTF 1 / E 2有关。DREF/ E2 F 是一组识别并结合同一 DNA 位点 —E2 F ，在细胞周期中起重要转录激活作用的激活蛋白 ，它们能激活一系列促使细胞进入 S 期并顺利进行 DNA 复制所必需的蛋白质表达。Rb 蛋白与 DRTF/ E 2 F 结合 ，使之处于非活化状态。在细胞周期中，Rb 被cdk 磷酸化，并与 DRTF/ E 2 F 解离，其抑制作用就被解除 ，使细胞进入增殖阶段。若Rb 基因缺失或突变 ，将导致细胞丧失抑制 DRTF/ E 2 F 的能力而进入非正常增殖状态 ，进而产生肿瘤。P 105抑制细胞增殖的另一个重要机理在于抑制原癌基因 c - myc 和c-fos 的表达，使细胞周期阻断于 G 0期。此外 ，一些致癌病毒的基因产物 ，如腺病毒的 Ea、大T抗原和 E7 等，可通过分离 Rb 与DRTF1 / E2 F的结合而解除细胞增殖抑制。在成视网膜细胞瘤、骨癌、小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中都发现 Rb 基因异常 ，但对涎腺肿瘤的 Rb 基因研究极少。
　　3、其他抑癌基因
　　nm23 基因是 1988 年由美国国立癌症研究所的 Steeg 等人在 K- 1735 鼠黑色素瘤细胞株中用消减杂交法分离出来的一种与恶性肿瘤转移有关的基因。它在低转移细胞株中表达强度是高转移细胞株中的 10 倍。现已发现，nm23 基因在人基因组中有 2 个 ，分别用 nm23 - H 1和nm23 - H 2表示 ，两个基因均位于 17δ 21 。3 区位。Steeg 和mcBride 等发现 64％的乳腺癌、42％的非小细胞肺癌、20％的肾癌和 20％的结肠癌均出现 nm23 - H 1等位基因的缺失。nm23 - H 1和nm23 - H 2分别编码核苷二磷酸激酶（NDPK）的A、B 两种亚基 ，分子量均为 17 KD；这两种亚基因随机组合成等电点不同的系列同功酶 ，广泛存在于机体内，因此可推测它可能通过与 NDPK一致或相似的途径发挥作用。NDPK通过一种乒乓球机理将 5′ NTP 的γ —磷酸基因转移到 5′ NDP 上，使GDP 还原为 GTP ，激活 G蛋白 ，并以此方式调节大量 G蛋白介导的细胞信号传导反应，此外 NDPK提供的 GTP 可直接影响微管、微丝等细胞骨架的生物活动 ，所以 nm23 可能通过参与调节细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移。Sengard和Steeg 等证实在恶性肿瘤中 nm23 基因的 mRNA 和其蛋白水平呈正相关，多数的研究表明，nm23 基因在 mRNA 水平和蛋白质水平的表达下降可增加肿瘤的转移能力，nm23 基因在各种肿瘤中的表达存在着差异，nm23 基因表达降低能促进肿瘤的转移 ，而nm23 基因在某些转移性肿瘤中的高表达则可能由于该基因发生了改变的结果。目前 ，有关涎腺肿瘤和 nm23 的关系的研究尚在进一步探索中。1994 年4月，美国盐湖城和圣地亚哥的两个研究小组分别发现了一个新的抗癌基因 —MTSI，位于人第九号染色体短臂上 ，由3个外显子（126bP ，307bP ，11bP）和两个内含子组成。外显子序列编码一种已知的细胞周期素依赖性激酶 cdk的抑制蛋白 —P16 。研究发现 ，来源于肺、乳腺、脑、肾、皮肤、膀胱、卵巢等部位的肿瘤细胞株均出现高频率的 p16 基因缺失 ，突变频率达 75％， 超过了 p53 基因 50％的突变率，这一事实证实 p16 基因在肿瘤发生过程中扮演着重要的角色。研究提示在肿瘤的发生发展中 ，p16 基因的纯合缺失比突变发挥了更重要的作用。现有的研究表明 ，p16 基因的抑癌机理与细胞周期调控密切相关 ，是目前为止发现的第一个最直接控制细胞周期的固有蛋白。体外研究证实 ，p16 能特异地抑制 cdk 4的活性 ，使之不能解除 Rb（成视网膜细胞瘤）基因对转录因子的抑制 ，从而阻止细胞从 G1 期进入 S 期 ，抑制细胞增殖。目前，对p16 基因与涎腺肿瘤的关系方面研究极少。我们的研究显示 30 例腺样囊性癌中，8 例p16 表达缺失 ，缺失率达26。67％， 且都发生于导管型及实体型中，筛孔型未见有p16 表达缺失； 而在 20 例良性多形性腺瘤中，无 1例 p16 表达缺失，均有不同程度的胞浆和/ 或胞核的着色； 3例正常涎腺组织中导管上皮细胞胞浆均有较强的着色 ，其中 2 例伴有核着色 ，这些结果显示 p16 的缺失表达与涎腺肿瘤的发生发展密切相关。在无 P16 蛋白表达的 8 例中 ，导管型为 3 例（3/ 9），实体型为 5 例（5/ 11），与临床上观察到的筛孔型预后较好 ，导管型次之、实体型更次之结合起来 ，可以看出 p16 与肿瘤的分级有关。p16 与涎腺肿瘤的关系尚需进一步探讨。
　　二、基因的协同作用
　　不少研究者提出了细胞癌变的多基因协同作用学说。他们指出，至少有两个或两个以上功能不同的癌基因的激活，才有可能引起细胞的癌变，单个癌基因的活化，很少能在体外的细胞转化实验中获得成功。Stamon 等对人体不同器官多种实体瘤和细胞系中癌基因的表达进行了研究，发现绝大多数肿瘤中都有一个以上癌基因表达，其中一种对靶细胞的永生化起作用，而另一种则促进细胞的永生化。不同的癌基因可能只在癌变的某个阶段起作用。